Вирусные гепатиты - это группа инфекционных заболеваний печени, вызываемые мельчайшими внутриклеточными паразитами - вирусами. К настоящему времени наиболее полно изучены вирусы гепатитов А, В, С, Д и Е.

гепатит АГепатит А. Инфицирование вирусом гепатита А приводит к развитию заболевания, почти всегда заканчивающегося выздоровлением и стойкой пожизненной невосприимчивостью к повторному заражению. Гепатит А тяжело протекает у грудных детей и пожилых людей. Передается вирус гепатита А фекально-оральным путем, поэтому его называют «Болезнью грязных рук». Источником инфекции становится больной человек на очень ранней стадии развития гепатита А, когда он еще не чувствует себя больным и не имеет желтухи. Против гепатита А имеется вакцина Хаврикс , которая обладает иммуномодулирующим действием, и обеспечивает активный иммунитет против вируса гепатита А длительностью 15-20 лет (при применении двухдозовой схемы вакцинации). Но так как многие люди переносят это заболевание бессимптомно, перед вакцинацией надо удостовериться, что антитела к вирусу гепатита А отсутствуют.

Гепатит В. По расчетам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в мире насчитывается около 300 млн человек – носителей HBsAg, из них в России - около 2 млн. Вирус гепатита В передается от инфицированного человека к здоровому парентерально. Заражение возможно при попадании инфицированной крови на поврежденную кожу, слизистые покровы, или непосредственно в кровь. Основную группу риска составляют люди, использующие внутривенные наркотики, токсикоманы, и лица, ведущие беспорядочную половую жизнь. Вирус гепатита В - один из наиболее контагиозных вирусов, его инфекционная доза составляет всего 10-7 миллилитра инфицированной крови.

Против вируса гепатита В имеется эффективная вакцина Энджерикс В, которая защищает от заражения на 5 - 8 лет. Некоторые люди из-за особенностей своей иммунной системы не поддаются вакцинированию. Поэтому после прививки надо удостовериться в появлении защитных антител в организме. Действие вакцины иммуномодулирующие. Формируется активный иммунитета против всех видов штаммов.

гепатит СГепатит С. Наиболее коварным и опасным среди всех вирусных гепатитов считается гепатит С, передающийся парентерально. Этот гепатит в 85% случаев приводит к развитию хронического гепатита С, заканчивающегося через 15 - 25 лет циррозом или первичным раком печени. Острый и хронический гепатит С очень часто протекают бессимптомно, из-за чего инфицированные люди вовремя не обращаются за медицинской помощью и могут заражать окружающих. Скрытое мягкое течение гепатита С послужило поводом для названия его “ласковым убийцей”. Лечение гепатита С очень дорогостоящее, а вероятность полного выздоровления остается невысокой. Вакцина против гепатита С пока еще не создана.

Гепатит Д. Вирус гепатита Д никогда не инфицирует сам, ему нужен помощник - вирус гепатита В. При этом развивается тяжелое заболевание, которое может привести с большой вероятностью к хроническому гепатиту Д с трансформацией в цирроз. Пути передачи и источник инфекции при гепатите Д аналогичны гепатиту В. Люди, имеющие антитела против гепатита В, никогда не заболеют гепатитом Д. Таким образом, вакцинация от гепатита В защищает и от опасного гепатита Д.

Гепатит Е. Вирусный гепатит Е довольно редкое для нашей страны заболевание. Чаще всего оно встречается в странах Юго-Восточной и Центральной Азии, в Средней Азии, в Северной и Центральной Африке и в Центральной Америке. Передается гепатит Е фекально-оральным путем. Наибольшую опасность это заболевание представляет для беременных женщин. Хронических форм у гепатита Е нет. Вакцина против него еще не создана.

Среди перечисленных разновидностей вирусных гепатитов наиболее опасными и распространенными являются гепатиты В и С. Поэтому рассмотрим более подробно особенности их эпидемиологии, этиологии, патогенеза и лечения.

Вирусный гепатит В

гепатит ВСтроение вируса гепатита В представлено на рис. 1. Вирус гепатита В является ДНК-содержащим вирусом, относится к семейству гепаднавирусов. Его диаметр - 42 nm. Центральное положение занимает нуклеокапсид или "ядро" -"core". Нуклеокапсид имеет 27 nm в диаметре, в его состав входит “сердцевинный антиген HВcAg”, а также - антиген HBeAg. Нуклеокапсид окружен оболочкой толщиной около 4 nm, белок которой назван "поверхностным антигеном" или HBsAg. Широко распространён синоним его названия - "австралийский антиген".

Иногда оболочка вирусной частицы (она же - поверхностный антиген HBsAg) простирается в виде длинного "цоколя лампы" по одну сторону от нуклеокапсида (НК). Поверхностный антиген производится в большом избытке, в крови инфицированных людей его нитевидные и сферические частицы обнаруживаются даже в отсутствие нуклео-капсида. Нитевидные частицы имеют различную длину, их средний диаметр 22nm.


Рис. 1. Строение вируса гепатита В

Главная опасность гепатита В в том, что около 5-10% зараженных людей становятся хронически инфицированными. В будущем незначительная часть этих людей может выздороветь, а у остальных на всю жизнь остается хронический гепатит, который может постепенно перейти в цирроз печени.

    Источником инфекции являются:
  • больные острым гепатитом В;
  • инфицированные вирусом гепатита В;
  • медицинские инструменты и оборудование, не прошедшие соответствующую санитарную обработку.

Международная Консультативная гепатологическая Группа предлагает следую-щие этапы обследования пациента с впервые выявленной HBV-инфекцией:

  1. Детальный сбор анамнеза и осмотр больного - необходимы для оценки болезни и возможных внепеченочных проявлений.
  2. Лабораторные исследования:
    • Обязательные – в сыворотке крови HВsAg, HВeAg, АЛТ, альбумин, количество тромбоцитов.
    • Рекомендуемые - HBV-DNA сыворотки, (особенно если обнаружен HВeAg), АСТ (полезно при далеко зашедшей стадии заболевания или при злоупотреблении алкоголем), билирубин, щелочная фосфатаза, протромбиновое время, общий анализ крови.
  3. Биопсия печени
    Не проводится при нормальном уровне АЛТ (если нет других косвенных признаков болезни печени) и наличии декомпенсированного цирроза печени.
      Рекомендуется для определения стадии заболевания у больных:
    • С повышенной активностью АЛТ сыворотки или другими признаками активной болезни;
    • При принятии решения о начале противовирусной терапии;
  4. Ультразвуковое исследование проводится для:
    • Исключения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).
    • Определения стадии поражения печени: гепатит , цирроз.

Лечение гепатита

лечение вирусного гепатита
    Цели медикаментозной терапии хронического гепатита В (ХГ-В):
  • Уменьшить степень воспалительного процесса в печени, предотвратить прогрессирование заболевания и улучшить его исход.
  • Достижение иммунологического контроля сероконверсии HВeAg в anti-HВe.
  • Подавить репликацию вируса
  • Улучшить качество жизни пациентов, особенно имеющих непеченочные проявления HBV-инфекции.

В качестве золотого стандарта для лечения больных Всемирная организация здравоохранения рекомендует альфа-2а интерферон - роферон А, пегасис первый из интерферонов (ИФН), полученный рекомбинатным методом. Коммерческие названия интер-ферона-альфа (ИФН-a): реаферон, интрон А., пегинтрон Эффективность этих препаратов объясняется тем, что по последовательности аминокислот они наиболее близки к человеческому ИФН. Список ИФН, предлагаемых для лечения ВГ постоянно расширяется. Появились новые препараты – альфаферон, рекомбинантный ИФН-a2-хеберон-альфа-Р.

    Побочные эффекты, требующие прекращения интерферонотерапии:
  • Депрессия.
  • Выраженные лейко и тромбоцитопения.
  • Тиреоидит
  • Системные проявления HBV-инфекции.

Применение препаратов ИФН для лечения ВГ-В у детей ограниченно из-за вызываемых ими побочных явлений. Для применения в педиатрической практике специально был разработан отечественный препарат виферон.

Виферон представляет собой комбинированный препарат, состоящий из рекомбинатного ИФН-альфа 2 (реаферон) и антиоксидантов (токоферола ацетат и аскорбиновой кислоты). Препарат применяют в виде ректальных свечей, что дает возможность пролонгировать циркуляцию ИФН в сыворотке крови и избежать тех побочных явлений, которые возникают при парентеральном введении ИФН.

    Противопоказания к назначению ИФН- альфа
  • Аутоиммунное заболевание в анамнезе.
  • Почечная недостаточность.
  • Эпилепсия.
  • Ранее проводимая длительная иммуносупрессивная терапия.
  • Гиперчувствительность к препарату.
  • Тяжелое заболевание сердечно-сосудистой системы.

При наличии противопоказаний к проведению ИФН - терапии рекомендуется применение препарата ламивудина.

Ламивудин (зеффикс) - новый препарат из класса нуклеозидных аналогов для лечения хронического гепатита В.

    Критерии отбора пациентов для проведения терапии ламивудином.
  • Непереносимость ИФН.
  • Пациенты с репликацией HBV (наличие HBeAg и HBV-DNA в сыворотке).
  • Наличие заболевания печени (повышение активности АЛТ сыворотки или патологические изменения в гистологическом исследовании ткани печени).
  • Декомпенсированный цирроз печени и сохраняющаяся репликация HBV.
  • Внепеченочные проявления репликации HBV.
  • Пациенты до и после трансплантации печени.

лечение гепатитаПри выборе терапии важным является выполнимость предписанного лечения и удобства терапии. Зеффикс назначается 1 раз в день в виде таблетки, содержащей 100 мг ламивудина. ИФН-a назначается как минимум 3 раза в неделю в дозе 5-10 МЕ подкожно или внутримышечно.

Факторы, влияющие на комплаентность противовирусной терапии при ВГ-В, представлены в табл. 1.
Таблица 1.

Характеристика больного Ламивудин ИФН-a
Пол Нет различий в эффективности у мужчин и женщин Женщины лучше отвечают на терапию, чем мужчины
Возраст в период инфицирования Нет различий эффективности терапии у пациентов, инфицированных вертикально (при рождении) и инфицированных горизонтально (во взрослом возрасте) Пациенты, инфицированные горизонтально (во взрослом возрасте) отвечают на терапию лучше, чем инфицированные перинатально
Расовая принадлежность Эффективность одинакова у пациентов различного этнического происхождения Пациенты азиатской популяции отвечают на терапию хуже, чем пациенты европейской популяции
Коинфекция с ВИЧ Назначается в дозе 300 мг/сут для подавления репликации обоих вирусов В стадии А и ВИЧ-инфекции (классификация CDC) эффективность очень низкая, а в стадии С назначение иммуномодуляторов не имеет смысла
Наличие или отсутствие HВeAg до начала терапии Пациенты отвечают вне зависимости от наличия или отсутствия антигена Пациенты с наличием антигена отвечают лучше, чем пациенты с мутантным штаммом
Активность АЛТ до начала терапии Частота сероконверсии выше при исходно высокой активности АЛТ, улучшение гистологических параметров одинаково высоко вне зависимости от исходной активности АЛТ сыворотки. Частота сероконверсии выше исходно высокой активности АЛТ

    Противопоказания к назначению ламивудина:
  • Гиперчувствительность к препарату.
    Критерии, используемые для оценки эффективности терапии ламивудином у ранее не лечившихся пациентов:
  • Выраженное подавление концентрации HBV-DNA.
  • Снижение концентрации и исчезновение HВeAg и появление anti-Hвe.
  • Уменьшение воспаления в ткани печени.
  • Снижение прогрессирования фиброза.
  • Уменьшение прогрессирования в цирроз.
    Прекращение терапии ламивудином:
  • Подтвержденная сероконверсия HВeAg.
  • Развитие побочных реакций.
  • Беременность.
  • Отсутствие эффекта.

Наблюдение после прекращения терапии ламивудином

лечение вирусных гепатитовПовышение активности АЛТ сыворотки после отмены ламивудина происходит у 25% пациентов. Повышение активности АЛТ наблюдается в первые 4 месяца после отмены препарата. Чаще активность фермента возвращается к норме самостоятельно, однако, возможно возобновление терапии ламивудином.

Кроме указанных препаратов, в России и некоторых странах СНГ для лечения ХГ- В используются индукторы интерферонов (амиксин, неовир, ридостин, циклоферон). Данных об использовании индукторов интерферонов при ХГ-В в зарубежной литературе не найдено, а представленные в российской медицинской литературе материалы не позволяют сделать вывод о целесообразности применения, так как опубликованные исследования не соответствуют стандартам доказательной медицины.

    Советы, которые следует дать пациенту:
  • Полное исключение алкоголя.
  • Вакцинация против гепатита А.
  • Разъяснить вероятность инфицирования окружающих, рекомендовать вакцинацию вакциной Энджерикс В ближайшим членам семьи.
  • Разъяснить важность постоянного наблюдения у специалистов и регулярного контроля лабораторных показателей.

У большинства реконвалесцентов гепатита В остается невосприимчивость к повторному заболеванию.

Вирусный гепатит С

По этиологии вирусный гепатит С занимает лидирующее место в сравнении с алкогольными, лекарственными и другими гепатитами (см. рис. 2). Согласно имеющимся данным, в мире насчитывается около 500 миллионов инфицированных вирусом гепатита C. Примерно у половины из них способ передачи инфекции неизвестен.


Рис.2. Этиологическая структура хронических гепатитов.

    В последнее время и в России имеет место резкая активизация эпидемического процесса гепатита C:
  • отмечен рост показателей заболеваемости острым гепатитом С с 3,2 случаев на 100 тысяч населения в 1994 г. до 19,3 на 100 тысяч в 1999 году;
  • частое поражение лиц молодого возраста;
  • высокий уровень хронизации с возможным исходом в цирроз и первичный рак печени.
    Вышеперечисленные факторы определяют повышенное внимание к этому заболеванию, актуальность и важность его дальнейшего изучения и подбора рациональных методов диагностики, лечения и профилактики.
    пути заражения гепатитом
      Пути заражения:
    • Инъекции нестерильными иглами.
    • Гемодиализ.
    • Татуировки.
    • Повреждения кожных покровов иглами и острыми краями инструментов.
    • Передача со слюной.
    • Перинатальный.
    • Половые контакты.
    • Переливания крови и ее препаратов.
      Группы риска:
    • Наркоманы
    • 3аключенные.
    • Больные, получающие сеансы гемодиализа.
    • Медицинские работники, работающие в контакте с: иглами, острыми инструментами.
    • Реципиенты донорской крови.

Вирус гепатита С (ВГС) - член семейства флавивирусов. Геном ВГС представлен однонитевой РНК протяженностью около 10000 нуклеотидов. ВГС вызывает заболевание только у человека.

По внешним параметрам - это обычный мелкий сферический вирус, имеющий оболочку. Свойства живых существ кодируются в генах, совокупность которых составляет геном. У вируса гепатита С очень маленький геном (см. рис.3), в нем всего 1 ген, в котором зашифрована структура 9 белков. Эти белки участвуют в проникновении вируса в клетку, в создании и сборке вирусных частиц и в переключении на себя некоторых функций клетки. Три белка вируса, участвующие в формировании вирусной частицы, называются структурными, остальные 6 белков выполняют разные ферментативные функции и называются неструктурными.


Рис. 3. Организация генома HCV

Геном вируса гепатита С представлен 1 нитью рибонуклеиновой кислоты (РНК), которая заключена в капсулу. Эту капсулу называют капсидом, а образующий ее белок - нуклеокапсидным белком. Для обозначения этого белка часто используют другие названия - кор или сердцевинный белок. Этот белок играет очень важную функцию в сборке вируса, регуляции синтеза вирусной РНК и, что самое неприятное, он может нарушать иммунный ответ инфицированного человека. Капсид с РНК, в свою очередь, заключен в оболочку из липидов (жироподобных веществ) и белков. Эти белки имеют свое название - оболочечный белок 1 (краткое обозначение Е1) и оболочечный белок 2 (Е2). Белки Е1 и Е2 образуют комплекс, главными функциями которого являются обеспечение связывания вируса с клеткой и проникновения в нее. Если бы удалось создать лекарственный препарат, нарушающий эти процессы, можно было бы победить гепатит С. Но, к сожалению, до сих пор нет возможности детально изучить связывание вируса с клеткой и проникновение в нее. Вирус, попав в кровь, разносится по всему организму. В печени он присоединяется к поверхностным структурам гепатоцита и проникает в него. Жизнедеятельность гепатоцита нарушается, основные структуры клетки теперь работают на вирус, синтезируя вирусные белки и РНК. Новые собранные вирусные частицы выходят из клетки и начинают заражать здоровые гепатоциты. Длительное присутствие вируса в печени приводит к гибели ее клеток и даже к их перерождению в злокачественные (раковые) клетки. Схематично жизненный цикл вируса гепатита С представлен на рис. 4.


Рис.4. Жизненный цикл вируса гепатита С.

В сыворотке крови больного и вирусоносителя концентрация ВГС, как правило, не превышает 104 в мл., что значительно меньше соответствующих показателей при гепатите В (107 -1010 в мл) и определяет более высокую инфицирующую дозу ВГС по сравнению с вирусом гепатита В (ВГВ).
Идентифицировано 6 генотипов вируса. В Российской Федерации чаще всего выявляют генотипы 1b и 3a этого вируса.

Лабораторная диагностика гепатита С

Лабораторная диагностика гепатита С (ГС) основана на выявлении специфических маркеров инфицирования ВГС (анти- ВГС-IgM/G, РНК ВГС) и, в основном, проводится диагностическими препаратами Elisa, Riba и La Roсhe, разрешённых МЗ РФ.
Алгоритм лабораторного обследования пациентов на наличие ВГС представлен на рис. 5.
При превышении 2-х норм показателей биохимического спектра сыворотки крови: АЛТ, АСТ, ЩФ, общего билирубина проводится иммунно-ферментный анализ (ИФА) на анти-HCV. Наличие нормальных показателей биохимического спектра предполагает наблюдение пациентов лечащим врачом в соответствии с медицинскими стандартами. В случае положительного результата при проведении ИФА, а также для выявления РНК ВГС и определения генотипа и уровня виремии используется полимеразно-цепная реакция (ПЦР) с целью подбора противовирусной терапии.


Рис. 5. Алгоритм обследования пациентов для выявления гепатита С.

В случае превышения нормы показателей печеночных проб и отрицательного результата ИФА, а также при превышении нормы в показателях печеночных проб, положительного результата ИФА и отрицательного результата ПЦР проводится динамическое наблюдение один раз в три месяца. При повышенных показателях печеночных проб, положительного результата ИФА и положительного результата ПЦР проводится клиническая диагностика, подбор противовирусной терапии и контроль за эффективностью лечения вирусного гепатита С.

Клиническая диагностика гепатитов С

Вирусный гепатит С подразделяется на острый и хронический.
Острый гепатит С (ОГС) – инфекция, вызванная ВГС. В клинически выраженных случаях характеризуется симптомами острого поражения печени, которое чаще всего протекает с умеренной интоксикацией и в большинстве случаев заканчивается развитием хронического гепатита.
Хронический гепатит С (ХГС)- это диффузное заболевание печени продолжительностью 6 и более месяцев, причиной которого является вирус гепатита С.

переливание кровиДиагноз ОГС основывается на комплексе клинических (увеличение печени и селезенки), биохимических (повышение уровня активности аминотрансфераз-АСТ, АЛТ), вирусологических (наличие в крови РНК ВГС и/или анти-ВГС) данных, которые имеют четкую связь с парентеральными манипуляциями за 1-4 месяца до его развития: переливанием крови, хирургическими операциями, первой инъекцией наркотических средств и т.п. Антитела к белкам, кодируемым зоной РНК ВГС NS3 и NS5, не являются абсолютными маркерами как острого, так и хронического гепатита С.

У большинства пациентов отсутствуют признаки острого гепатита. Обнаружение РНК ВГС на фоне анти- ВГС не позволяет отличить острый гепатит С от обострения хронического гепатита С. Диагностика острого гепатита С в большинстве таких случаев должна базироваться на наличии соответствующих данных эпидемического анамнеза за 1-4 месяца до впервые выявленных признаков гепатита С - анти-ВГС, гиперферментемии, нарушении пигментного обмена.

После ОГС больной подлежит диспансерному наблюдению в кабинете инфекционных заболеваний.

Критериями для постановки диагноза ХГС являются увеличение печени и селезенки, гиперферментемия и анти-ВГС в крови сроком не менее 6 месяцев, при исключении других хронических заболеваний печени, согласно международной классификации 1994 года. Точный характер поражения печени, а именно, степень некрозо-воспалительных изменений и стадию фиброза, позволяет определить биопсия печени.

    Наиболее частыми морфологическими признаками ХГС являются:
  • хронический гепатит с минимальными клинико-лабораторными проявлениями (см. ниже);
  • лимфоидные фолликулы;
  • лобулярные некрозы и лимфоидные инфильтраты, жировая дистрофия, ацидофильные тельца;
  • HCV-антиген в ткани печени (гистохимическое свечение);
  • HCV РНК (ПЦР);

диагностика вирусного гепатитаСовременная классификация хронического гепатита, разработанная совместно гепатологами Европы и США, основана на определении степени активности (оценка тяжести) и стадии (оценка прогрессирования) заболевания. Для оценки тяжести хронического гепатита наиболее широко используется индекс гистологической активности Кноделя, имеющий четыре компонента, каждый из которых оценивается по балльной системе (табл. 2). На основании суммарного индекса, полученного при оценке трех первых компонентов, выделяется: минимальный, слабовыраженный, умеренный и тяжелый хронический гепатит (табл. 3). Четвертый компонент (отсутствие или наличие фиброза, цирроз) в действительности характеризует стадию заболевания (табл. 4), коррелируя с другими методами оценки фиброза.

Таблица 2. Оценка индекса гистологической активности

КОМПОНЕНТЫ ИНДЕКСА ПРЕДЕЛЫ БАЛЛОВ
1. Перипортальные некрозы с или без мостовидных некрозов 0-10
2. Внутридольковая дегенерация и фокальные некрозы 0-4
3. Портальное воспаление 0-4
4. Фиброз 0-4

Таблица 3. Соответствие индекса гистологической активности степени тяжести хронического гепатита

ИНДЕКС ОПРЕДЕЛЕНИЕ
1-3 Минимальный хронический гепатит
4-8 Слабовыраженный хронический гепатит
9-12 Умеренный хронический гепатит
13-18 Тяжелый хронический гепатит

Таблица 4. Стадии хронического гепатита

ИНДЕКС ФИБРОЗА (4 КОМПОНЕНТ) ОПИСАНИЕ
0 Отсутствие фиброза
1 Слабый фиброз
2 Умеренный фиброз
3 Тяжелый фиброз
4 Цирроз

Окончательный диагноз хронического гепатита С, согласно предложенной классификации, должен основываться на определении этиологии, степени активности и стадии заболевания.

Наличие или отсутствие РНК ВГС, как правило, не является диагностическим критерием хронического гепатита С, а определяет только фазу процесса (активный, неак-тивный).

Клиника

    Три обстоятельства определяют течение HCV-инфекции.
  • цирроз печениБессимптомное течение острой инфекции: пациенты могут не подозревать о наличии у них инфекции и служить невольным источником заражения окружающих.
  • Прогрессирование в хронический гепатит: более чем у 60% инфицированных вирусом после острой фазы не происходит элиминация вируса и развивается ХГС.
  • Риск развития цирроза печени и ГЦК: ХГС является потенциально фатальным заболеванием. Неуклонно прогрессирующее поражение печени протекает часто бессимптомно, проявляясь клинически только на стадии цирроза печени или ГЦК, когда лечение становится неэффективным.
    Факторы риска хронизации HCV-инфекции
  • Посттрансфузионное заражение (попадание большого количества вируса, в отличие от спорадических случаев).
  • Парентеральное заражение.
  • Массивные гемотрансфузии.
  • Тяжелое течение острой инфекции.
  • Высокий уровень АЛТ во время острой инфекции.
  • Значительные колебания уровня АЛТ во время острой инфекции.
  • Выявление anti-HCV.

Инкубационый период при НCV-инфекции длится в среднем около 2-х недель, но мо-жет достигать и 26 недель.

анализ кровиОстрая HCV- инфекция сопровождается желтухой (30% случаев), при этом преджелтушный период у многих больных отсутствует. Характерно изменение уровня печеночных ферментов (АЛТ), которое в целом менее выражено, чем при гепатите В. РНК вируса обнаруживается в сыворотке крови и печеночной ткани очень рано, а продукция антител к неструктурным антигенам HCV является довольно поздней.

В большинстве случаев течение HCV – инфекции является хроническим. Такое течение заболевания наблюдается примерно у 70% пациентов, перенесших острую HCV – инфекцию, но часто развивается и без предшествующей острой формы. Как правило, заболевание протекает клинически бессимптомно и сопровождается периодическим повышении уровня ферментов (преимущественно АЛТ) и характерными гистологическими изменениями. Степень повышения печеночных ферментов при этом не коррелирует с тяжестью повреждения ткани печени.

Хроническая НСV - инфекция примерно у 20% больных приводит к развитию цирроза (вероятность развития цирроза у пациентов с гепатитом С значительно выше, чем при гепатите В) и у части пациентов - к последующему развитию гепатоклеточной карциномы.

До сих пор остается неясным, насколько часто вирус гепатита С может индуцировать фульминантный гепатит, но считается, что такое его течение не является типичным для этой инфекции. Внепеченочные проявления хотя и встречаются, однако не являются типичными для этой формы вирусного гепатита.

    К ним относятся:
  • артрит;
  • сывороточноподобная болезнь;
  • мультиформная эритема;
  • тромбоцитопения;
  • васкулит;
  • другие проявления, которые принято называть “системными”.

У большинства же инфицированных болезнь протекает субклинически.

Лечение

лечение интерферономЛечение больных с хроническим гепатитом С должно проводиться в центрах, обеспечивающих соблюдение правил санэпидрежима, специалистами-гепатологами (инфекционистами и гастроэнтерологами).
При наличии у больных тяжелых сопутствующих заболеваний пациентам должно проводиться лечение ХГС гепатологами совместно со специалистами согласно профилю заболевания пациента (урологом, онкологом, кардиологом, эндокринологом, венерологом и др.).
Для лечения больных хроническим гепатитом С рекомендуется использовать альфа-2а интерферон - роферон А.

    Интерферонотерапия (ИФН-терапия) безусловно показана:
  • взрослым больным от 18 до 60 лет;
  • при постоянном повышении уровней АЛТ;
  • при наличии РНК ВГС в крови;
  • при наличии в биоптате печени умеренно выраженного воспалительного процесса или фиброза.

В случае наличия вышеперечисленных показаний к ИФН-терапии, первостепенной задачей клинициста является оценка возможной эффективности для конкретного пациента. Основанием для назначения монотерапии ИФН может служить наличие следующих факторов, указывающих с большой долей вероятности на конечный благоприятный лечебный эффект:

  • молодой возраст на момент заражения (до 40 лет);
  • женский пол;
  • отсутствие избыточного веса;
  • повышенные уровни ГГТП и АЛТ в сыворотке крови;
  • наличие умеренной степени активности процесса и минимального фиброза по данным биопсии печени;
  • невысокий уровень РНК ВГС;
  • «не 1» генотип ВГС.

мониторинг терапии вирусного гепатитаОтсутствие этих факторов может рассматриваться как показание к назначению комбинированной терапии.
Стандартной монотерапией альфа-ИФН является введение 3 млн. МЕ препарата трижды в неделю в течение 12 месяцев, при условии исчезновения РНК ВГС через 3 мес. от начала лечения. В случаях обнаружения РНК ВГС после 3 мес. лечения продолжать терапию по указанной схеме нецелесообразно.

    Однако, его применение связано с большим количеством проблем:
  • инъекционная форма введения, что при длительных курсах лечения создает серьезный дискомфорт для пациента;
  • высокая стоимость препарата;
  • большой процент рецидивов заболевания после отмены терапии;
  • резистентность к препарату;
  • выраженные побочные эффекты, в ряде случаев вызывающие необходимость его отмены.

Помимо альфа –интерферона для лечения гепатита С в ряде случаев используются рибавирин (и ряд других противовирусных препаратов).
Хотя основным препаратом для терапии гепатита С является альфа-интерферон, существует несколько схем терапии гепатита С:

  1. Интерферон-альфа
  2. Альфа-интерферон или пегилированный альфа-интерферон в комбинации с рибавирином.
  3. Только рибавирин – (1000 и 1200 мг/сут в течение 12 недель.)
  4. Кортикостероиды в комбинации с рибавирином.

Целесообразность применения этих схем (за исключением первой) оспаривается и в настоящее время нет единого мнения на этот счет. Однако, у части больных такое “альтернативное” лечение дает удовлетворительный эффект.
Считается, что наиболее эффективно лечение альфа-интерфероном у больных с изначально низким уровнем РНК вируса и умеренными гистопатологическими изменениями.
Наиболее предпочтительными в настоящее время считают следующие варианты терапии альфа- интерфероном:

  • 3 МЕ 3 раза в неделю в течение года;
  • 6 МЕ 3 раза в неделю - в течение 6 месяцев;
  • 3 МЕ 3 раза в неделю в течении 3 месяцев, затем по 6 МЕ 3 раза в неделю в течение следующих 6 мес
    В настоящее время известны прогностические факторы,
    наиболее часто сочетающиеся с хорошим ответом на интерферонотерапию:
  • низкий титр HCV РНК до начала лечения;
  • уровень аминотрансфераз ( не более 2-3 норм);
  • малая длительность инфекции;
  • невыраженный фиброз;
  • отсутствие холестаза;
  • нормальный уровень железа в сыворотке крови и ткани печени;
  • 2 и 4 генотип HCV.

Однако следует помнить, что, независимо от совокупности данных факторов, попытка лечения альфа- интерфероном должна быть проведена у каждого больного с репликацией вируса гепатита С.

В целом терапия интерфероном оказывается абсолютно эффективной у 35% больных, способствует положительной динамике биохимических показателей в 65% случаев и в 29% случаев оказывает поддерживающий эффект.

эффективное лечение вирусного гепатитаЭффективность лечения альфа - интерфероном в целях наиболее быстрого достижения ремиссии заболевания считается доказанной. Долгосрочный эффект при применении альфа - интерферона остается неясным. Несмотря на то, что у 33-50 % наблюдается полноценный ответ на терапию альфа – интерфероном, у 50% - 90% больных после отмены препарата наблюдается повторное обострение. Лечение альфа – интерфероном в низких дозах (3-5 млн ЕД) в целом несколько менее эффективно, чем лечение в более высоких дозах. Отсутствие же ответа на лечение альфа- интерфероном в течение 4-6 недель говорит о неэффективности этого препарата у пациента, и дальнейшее продолжение лечения с увеличением дозировки в этих случаях, как правило, не имеет смысла.

В настоящее время весьма перспективным для лечения гепатита С является препарат пегинтерферон (пегасис), представляющий собой комплекс рекомбинантного альфа-2а-ИФН (роферон А) с полиэтиленгликолем, что делает препарат более устойчивым к действию протеаз и заметно пролонгирует его эффект. Длительное выведение ИФН из организма благодаря присутствию полиэтиленгликоля обусловливает возможность назначения препарата 1 раз в неделю по сравнению со стандартным лечением препаратами ИФН.

Лечение пегинтерфероном в дозе 180 мг вызывало стойкий положительный ответ у больных с HCV. Исследование эффективности пегинтерферона на больных с циррозом печени вирусной этиологии показало, что его эффективность превышает эффективность роферона А. Через 6 мес после окончания терапии у пациентов с циррозом печени, получавшим пегинтерферон, наблюдался устойчивый ответ.
Пегасис представляет препараты нового поколения, полученные методом пегилирования, и не является пролекарством.

    Положительные качества:
  • Увеличение времени полужизни благодаря снижению почечного и печеночного клиренса.
  • Снижение антигенной и иммуногенной активности.
  • Повышение устойчивости.
  • Устойчивость к протеолизу.
  • Повышение биодоступности благодаря снижению потерь при подкожном инъекционном введении.
  • Снижение токсичности.

Добавление инертного ПЭГ с молекулярной массой 40 кД к ИФНa-2а не повышает вероятность лекарственного взаимодействия с ИФНa-2а. Единственным типом лекарственного взаимодействия пегасиса является взаимодействие с теофиллином, взаимодействия с другими противовирусными препаратами не выявлено.

лечение гепатита в гута-клиникРазветвленный полимер ПЭГ, который используют при синтезе пегасиса, связывается с лизиновыми радикалами ИФНa-2а через устойчивую амидную группу. Партии пегасиса для клинического применения в концентрациях 135, 180 и 270 мкг/мл сохраняли устойчивость в течение 2 лет хранения. Эти данные показывают, что препарат сохраняет устойчивость при хранении в растворенном состоянии в закрытой емкости при температуре 5оС в течение срока до 24 месяцев.

Пегасис сохраняет устойчивость при хранении в растворенном состоянии при температуре 5оС в течение срока до 24 месяцев и поставляется в растворе, готовом для применения.

Пегасис поставляется в качестве готового раствора для инъекций, содержащего бензиловый спирт, хлорид натрия, ацетат тригидрат натрия, уксусную кислоту (ледяную), полисорбат 80 и воду для инъекций. Все препараты для клинического применения поставляются в виде предварительно наполненных шприцов или флаконов для инъекций, содержащих пегасис в дозах 185 мкг или 135 мкг в 0,5 мл раствора.

На сегодняшний день предпочтение отдается комбинированной терапии. Опти-мальным представляется сочетание пегасиса с рибавирином.

Рибавирин - аналог гуанозина, in vitro обладает широким спектром активности против ДНК и РНК-содержащих вирусов, включая семейство Flaviviridae.

Рибавирин эффективен против HCV только в комбинации с ИФН-a, его собст-венный механизм действия пока не ясен. Предполагается, что он способен подавлять ре-пликацию HCV и активность провоспалительных цитокинов. По рекомендации согласи-тельной конференции Европейкой ассоциации по изучению печени (1999г.) больным с впервые установленным диагнозом ХГС и показаниями к лечению необходимо назначать комбинацию ИФН-a с рибавирином на следующие сроки: 6 месяцев при генотипах 2 и 3; 6 месяцев при генотипе 1 и низком уровне виремии; 12 месяцев при генотипе 1 и высо-ком уровне виремии.

Одним из объяснений этого факта может быть предположение о перепадах кон-центрации ИФН-a в крови при его режиме введения 3 раза в неделю. Для улучшения эффективности ИФН в течение последних лет применяется процесс пегилирования. В его основе лежит присоединение к молекуле ИФН полиэтиленгликоля. В результате образу-ется пегилированный интерферон (Рeg-интерферон), который имеет в сравнении с обыч-ным интерфероном целый ряд преимуществ. В настоящее время завершаются клиниче-ские исследования Рeg-интерферона-a2а, по результатам которых можно будет судить о качествах и эффективности новой молекулы интерферона.

Рeg-интерферон-a2а имеет сниженную скорость системного клиренса и приблизительно 10-кратное увеличение периода полураспада в сравнении с обычным ИФН-a. В результате пегилирования молекула ИФН более устойчива к действию разрушающих ее ферментов, имеет повышенную биологическую активность и обладает меньшей иммуно-генностью. Эти свойства дают возможность вводить препарат только один раз в неделю, что положительно влияет на психологический настрой пациентов перед началом и во время лечения.

Перспективы комбинированной терапии

рибавиринКомбинированная терапия (КТ) ИФН с рибавирином в настоящее время является мировым стандартом в лечение HCV-инфекции. Важно отметить, что свой противови-русный эффект при ВГС рибавирин оказывает только в присутствии ИФН (монотерапия рибавирином не эффективна) и препятствует формированию резистентности вируса ге-патита C к терапии. Хотя у больных на фоне монотерапии рибавирином уровень транса-миназ нормализуется, после отмены препарата происходит возврат повышенных показа-телей АЛТ И АСТ.

Механизм действия рибавирина остается до конца не выясненным, хотя извест-но, что он является конкурентным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы.

Рибавирин уменьшает внутриклеточный пул гуанозина трифосфата (ГТФ), что опосредованно сопровождается снижением синтеза вирусной РНК.

Рибавирин способен избирательно накапливаться в моноцитах, лимфоцитах и эритроцитах, воздействуя таким образом на внепеченочные очаги HCV-инфекции. КТ рибавирина и ИФН в качестве первичной терапии HCV показало увеличение устой-чивого ответа в 2 раза. Причем у пациентов с высокой репликативной активностью - бо-лее 3 млн gE/мл – выявлено 10-кратное возрастание частоты постоянного ответа по срав-нению с монотерапией ИФН

У пациентов с низкой концентрацией вирусной РНК – менее 3 млн gE/мл – не на-блюдалось преобладания эффективности КТ по сравнению с монотерапией ИФН. У больных HCV с исходно высоким уровнем виремии удлинение сроков КТ с 24 до 48 нед на 10% увеличивает эффективность, тогда как у пациентов с низким уровнем виремии существенной разницы между эффективностью курсов выявлено не было.

При генотипе 1b КТ ИФН с рибавирином в течение 24-48 нед в 2-3 раза более эф-фективна, чем монотерапия ИФН. У пациентов с генотипом 1b 24-недельного курса КТ может быть достаточно в случае исходно низкого уровня виремии (менее 2 млн gE/мл), а при уровне виремии более 2 млн gE/мл требуется 48-недельный курс КТ. При других генотипах бывает достаточно 24-недельного курса КТ независимо от уровня виремии. Многие работы посвящены исследованию эффективности КТ при назначение ее в каче-стве повторной после курса монотерапии ИФН.

КТ в качестве повторной с использованием стандартных доз альфа - ИФН и 1000-1200 мг рибавирина в течение 24 нед постоянный ответ наблюдался , не ответивших на первичный курс монотерапии ИФН и так же как у пациентов с рецидивом заболевания . Пациенты с генотипом 1b реже отвечают на КТ, а наличие цирроза печени не влияет на ее эффективность.

Другой путь использования КТ – ее начало с высоких доз альфа - ИФН и более интенсивного ежедневного введения. Это позволило добиться снижения концентрации HCV RNA в первые часы и дни лечения с ее исчезновением к концу 4-12-й недели тера-пии, что явилось благоприятным прогностическим признаком развития стойкого ответа.

    Таким образом, КТ показана в лечении 3 групп больных:
  • Первичных больных с ХВГ-С, больных, не ответивших на первый курс моно-терапии ИФН и больных с рецидивом заболевания после первого курса моно-терапии ИФН.
  • Больные, с рецидивом заболевания и инфицированные 1-м генотипом HCV, требуют более длительного 48-недельного применения КТ.
  • Пациенты, «не ответившие» на первичный курс монотерапии ИФН, эффективность КТ повышается при длительном ежедневном введении ИФН с рибавирином.

Лечение рибавирином позволяет достигать достаточно хороших результатов, однако после отмены препарата у большинства больных наблюдается повторная активация инфекционного процесса.

контроль терапии вирусного гепатитаПри отсутствии показаний к ИФН-терапии необходимо проведение динамического наблюдения и базисного, в основном симптоматического, лечения (особенно при со-путствующих заболеваниях). Контрольные исследования биохимических показателей крови целесообразно проводить 1 раз в 3 мес.: РНК ВГС, белковый спектр крови, про-тромбин и альбумин - 1 раз в 6 мес.; УЗИ и альфа-фетопротеин - 1 раз в 12 мес. В случаях проведения только базисной терапии при динамическом обследовании рекомендуется провести повторную биопсию печени через 4 -5 лет.
Противопоказания к назначению ИФН-терапии представлены в инструкции по применению препаратов ИФН.

Оценка (мониторинг) эффективности ИФН-терапии при ХГС.

Включает в себя следующие показатели: уровень АСТ или АЛТ, наличие или отсутствие РНК ВГС, временной фактор.

Биохимическая ремиссия в конце лечения - нормализация уровней АСТ и АЛТ сразу после окончания терапии.

Полная ремиссия в конце лечения - нормализация уровней АСТ и АЛТ и исчезно-вение РНК ВГС из крови сразу после окончания терапии.

Стабильная биохимическая ремиссия - сохранение нормального уровня АСТ и АЛТ через 6 мес. и более после прекращения терапии.

Стабильная полная ремиссия - сохранение нормального уровня АСТ и АЛТ, а также отсутствие РНК ВГС через 6 мес. и более после прекращения терапии.

В случаях достижения стабильной полной ремиссии через 6 мес. после окончания лечения рекомендуется продолжить наблюдение за больным не менее 2-х лет с периодичностью 1 раз в полгода и последующей биопсией печени.

Рецидив болезни - повышение уровня АСТ и АЛТ и / или появление РНК ВГС в крови после прекращения лечения.

Отсутствие лечебного эффекта - отсутствие нормализации уровня АСТ или АЛТ и/или сохранение РНК ВГС в крови в течение 3 мес. после начала лечения и/или в конце лечения.

Любой достигнутый эффект на монотерапию ИФН должен быть учтен клиницистом, т.к. имеет значение для дальнейшей тактики лечения. Мониторинг безопасности терапии при ХГС проводится аналогично острому ГС.

Лечение урсодезоксихолевой кислотой (УДХК)

Использование УДХК в лечении ХГС является вспомогательным средством. Ос-новным показанием для назначения УДХК следует считать наличие холестаза. Сочетание с интерферонами не увеличивает эффективность альфа-интерферонов в отношении эли-минации ВГС, но может уменьшить частоту биохимического рецидива заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

оценка эффективности лечения гепатитаПрогрессирование ОГС в ХГС происходит, по меньшей мере, у половины инфи-цированных HCV. При этом имеется постоянная угроза развития цирроза печени и ГЦК. Развитие ГЦК имеет место у 20-30% инфицированных HCV. Риск рака печени у больных с ХГС даже превышает риск печеночной недостаточности- рак может развиваться очень быстро у некоторых больных с последующим метастазированием. Развитие ГЦК связано с прогрессированием цирроза, который имеет место по меньшей мере у 20% больных в пределах 20 лет от начала заболевания. Лечение ИФН в дозе 3 ME 3 раза в неделю в течение 12-18 месяцев приводит к нормализации печеночных аминотрансфераз, улучше-нию гистологической картины печени и элиминации вируса приблизительно у 60% лечившихся больных. Около 70% этих больных сохраняют ответ после прекращения тера-пии, а те, у кого имеется рецидив заболевания, обычно отвечают на повторное лечение. Возможно, комбинация ИФН с другими препаратами, такими как тимозин, может при-вести к еще более положительным результатам. Расходы на лечение интерфероном альфа ХГС, позволяющие улучшить качество и продолжительность жизни, значительно меньше тех, которые возникают при отсутствии терапии. Элиминация вируса у этих больных также может способствовать уменьшению заболеваемости и ограничению распространения HCV-инфекции.

Д.м.н., профессор, гепатолог ГУТА-КЛИНИК Полунина Татьяна Евгеньевна