НОВЫЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ И РАКА ЭНДОМЕТРИЯ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ.

Е.А. Егорова, врач-гинеколог, кандидат медицинских наук

Появление в клинической практике препаратов интерферона (ИФН) и их индукторов (ИИФН) позволило сделать существенный прорыв в гинекологии, но разработка научно-обоснованных способов и эффективных схем лечения гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ), позволяющих снизить объем гормональной терапии, до настоящего времени остается открытым и имеет большой практический интерес. Раку эндометрия предшествуют ГПЭ. Помимо эндокринно-обменных нарушений и изменений гормоно-рецепторного статуса к заболеваниям эндометрия приводят нарушения или недостаточность иммунной и интерфероновых систем. Выявление и лечение предрака эндометрия - это вторичная профилактика рака. Доказано, что при использовании в комплексной терапии ГПЭ α-ИФН, его антипролиферативный эффект реализуется за счет коррекции рецепторного статуса, нормализации морфологической структуры эндометрия и содержания эстрадиола в крови. При комплексном лечении железисто-кистозных гиперплазий и аденокарциномы эндометрия модифицируется гормонозависимость ткани эндометрия, повышается эффективность лечения.

Однако, в связи с определенными трудностями и недостатками, связанными с применением экзогенного интерферона (дороговизна производства, кратковременность сохранения его в организме, феномен гипореактивности, аутоиммунные реакции, необходимость парентерального введения) более перспективными в настоящее время являются ИИФН. Они стимулируют выработку собственных интерферонов, которые не обладают антигенностью. При этом их синтез находится под контролем интерлейкинов и не достигает уровня, способного оказать повреждающее действие на организм. Иммунокоррегирующие свойства ИИФН способны нормализовать ослабленную иммунную реакцию организма, восстановить баланс важнейших элементов иммунной системы.

В условиях филиала № 6 «ГВКГ им. Н.Н. Бурденко МО РФ», мы попытались оценить состояние иммунной системы и интерферонового статуса (ИФС), в комплексе с рецепторным статусом эндометрия при ГПЭ и возможность провести коррекцию имеющихся нарушений с помощью ИИФН амиксина.

Обследовано 75 больных с верифицированным диагнозом гиперпластический процесс эндометрия (ГПЭ) и 13 женщин с диагнозом аденокарцинома в возрасте от 40 до 50 лет (средний возраст пациенток составил 46,5±1,5). У 58,6 % женщин процесс сочетался с миомой матки, размеры которой не превышали 9-недельной беременности, а у 12 % ГПЭ сочетался с диффузным аденомиозом.

Все женщины направлены в хирургическое отделение с дневным стационаром в связи с нарушением менструального цикла по типу меноррагий у 42 % или олигоменорей. При обследовании больных с гиперплазией выявлено, что у 24,2 % больных гиперплазия сочетается с доброкачественной патологией молочных желез и в 18,8 % с патологией щитовидной железы. Больные были разделены на 2 группы (основную и группу сравнения) с учетом идентичного возрастного состава и их клинической однородности. Основной группе 33 больным перед назначением гормонального лечения проводился курс иммунотерапии ИИФН амиксином с 5-го по 15 день после раздельного диагностического выскабливания слизистой матки (РДВ) под контролем гистероскопии.

Амиксин – таблетированный, низкомолекулярный, синтетический индуктор эндогенного интерферона (отечественный препарат ООО «ЛЭНС-Фарм» и ОАО «Дальхимфарм»)–2,7-Бис[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9дигидрохлорид по 0,125г. Разработан более 15 лет назад в рамках оборонной тематики как сильное противовирусное средство. Препарат прошел испытания в ведущих клиниках России, научно-исследовательских институтах и лечебных центрах.

В настоящем исследовании курсовая доза препарата составила 1,25г.

По схеме: 2 дня по 2 таблетки после еды, затем через день по 1 таблетке, в течение 6 дней. С 16-го дня как основной, так и группе сравнения больных с ГПЭ назначались гормональные препараты. Группа сравнения 42 пациентки получали только гормоны. Продолжительность и эффективность гормонального лечения осуществлялась путем аспирационной биопсии с помощью Pippell и последующим гистологическим исследованием ткани эндометрия каждые 3 месяца в течение 9 месяцев наблюдения.

В процессе иммунотерапии у всех больных определяли показатели клеточного и гуморального иммунитета. Иммунологические исследования выполняли в лаборатории клинической радиоиммунологии ОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина.

Уровень цитозольных рецепторов прогестерона (РП) и рецепторов эстрадиола (РЭ) оценивался в ткани эндометрия, полученной во время диагностического выскабливания слизистой матки при поступлении в стационар и с использованием Pipell биопсии перед началом гормональной терапии. Исследования проводились в лаборатории клинической эндокринологии ЦКБ МЦ УДП РФ.

Изучение исходного ИФС у больных с ГПЭ выявило снижение продукции как γ-ИФ так и α-ИФ в 2-4 раза по сравнению с физиологическими значениями показателей здоровых женщин.

Полученные данные позволяют считать, что ИФ- система у больных с ГПЭ характеризуется подавлением интерферон продуцирующей способности лейкоцитов. ИФ-статус является важным интегральным показателем не специфической резистентности организма. Нарушения в ИФС и иммунной системы тесно связаны между собой.

ИФ-дефицитное состояние наших больных сочетается с изменением ряда показателей иммунитета.

Так, в сравнении с параметрами здоровых женщин-доноров выявлено снижение показателей клеточного иммунитета Т-лимфоцитов и их субпопуляций (CD3, CD8, CD25, CD38, CD95).

Характер нарушений в иммунной системе при сочетании ГПЭ с миомой матки, патологией молочных желез, патологией щитовидной железы значительно глубже и затрагивает предшественники Т-клеток: активированные лимфоциты, плазматические клетки, α-цепь рецептора интерлейкина-2 и FAS/APO-1 антиген, опосредуемый апоптоз.

Анализ результатов иммунофенотипирования больных с ГПЭ позволил получить объективную информацию не только по соотношению эффекторных и регуляционных субпопуляций лимфоцитов, но и косвенно оценить функциональное состояние иммунной системы в целом, ее взаимосвязь с интерфероновым статусом. Сделать вывод о том, что при гиперплазии и раке эндометрия иммунная система характеризуется угнетением функциональной активности Т-лимфоцитов, приводящей к снижению α- и γ-интерферона.

Сочетание ГПЭ с сопутствующими дисгормональными заболеваниями молочных желез (24,2%), щитовидной железы (18,8%) или миомы матки (58,6%) значительно усугубляются и носят достаточно серьезный характер, ухудшая прогноз лечения и повышая возможность рецидивирования данной патологии.

Многообразие системных нарушений позволило предположить наличие выраженных изменений в рецепторном статусе гиперплазированного эндометрия. Дефицит, либо нарушения рецепторной системы являются одной из причин неэффективности лечения. Четко выявлен дисбаланс между РП и РЭ у больных с гиперплазией. При сочетанной патологии молочных желез с ГПЭ или щитовидной железы, либо миомы матки уровни рецепторов РП и РЭ имеют различия, но для всех них характерно прогестерондефицитное состояние цитозольных рецепторов гиперплазированного эндометрия при избытке РЭ.

После курса лечения амиксином продукция α- и γ-ИФ достоверно нормализовалась у большинства больных с ГПЭ основной группы, не претерпевая существенных изменений у пациентов группы сравнения. .

Иммунотерапия достоверно приводила к нормализации сниженных показателей клеточного иммунитета у больных с ГПЭ, осуществляя коррекцию одной из важнейших систем гомеостаза.

Однако хочется отметить, что при анализе больных с ГПЭ при сочетанной патологии (миома матки, заболевания молочных желез, щитовидной железы) имеются различия. Если у больных с ГПЭ при лечении амиксином и гормонами статистически достоверно повышались такие показатели, как CD3, CD8,CD16, 38,CD95, то у больных с ГПЭ в сочетании с миомой матки, патологией молочных желез достоверно повышались CD20, CD5, CD95. В группе больных с патологией щитовидной железы достоверно повышался лишь показатель CD95. Это говорит о том, что состояние иммунной системы и характер нарушений при эндокринопатиях значительно глубже и требует более длительной коррекции и наблюдения.

Измерение уровня рецепторов показало статистически достоверное снижение концентрации РЭ в цитозоле у больных с ГПЭ основной группы в процессе иммунотерапии амиксином.

Обнаруженный прогестероноподобный эффект, выражающийся в снижении количества цитозольных рецепторов эстрадиола, свидетельствует о потенциальном участии ИИФ амиксина в обеспечении ростингибирующего эффекта в отношении гиперплазированного эндометрия. Ингибирование интерфероном индуцированного пролиферативного процесса протекает на фоне активации механизмов неспецифичного и специфического иммунного надзора. Не исключено, что иммуномодулирующие эффекты интерферона играют существенную роль в его антипролиферативном эффекте.

На 2-ом этапе исследования оценка клинико-морфологического эффекта гормонального лечения с предшествующей иммунотерапией амиксином составила 3, 6, 9 месяцев.

При патоморфологической оценке эндометрия уже через 3 месяца морфологический эффект у тех кто принимал амиксин перед гормональной терапией оказался выше и составил 87,6%, по сравнению с теми кого лечили традиционной схемой. На 6 месяце лечения при комплексной терапии (амиксин с прогестинами) у больных с ГПЭ морфологический эффект был достигнут в 97% и лишь 66,7%, получавших только гормональное лечение. Через 9 месяцев наблюдения спустя 3 месяца после завершения гормонотерапии в группе больных с иммунокоррекцией, полученный морфологический эффект сохранился в 97%, против 52,8% у больных при монотерапии гормональными препаратами. Следует отметить, что положительные сдвиги обнаруженные при повторном обследовании больных с ГПЭ, сочетались с улучшением клинических проявлений, субъективным улучшением самочувствия женщин.

При корреляционном анализе полученных данных выявлена статистически достоверная связь между показателями иммунитета, интерферонового и рецепторного статуса больных с ГПЭ при сочетанном лечении амиксином и гормональными препаратами.

Наши данные позволяют сделать вывод, что предшествующая гормональному лечению иммунотерапия амиксином способствует нормализации исходно сниженных показателей иммунной и интерфероновой систем, сопровождается позитивными изменениями рецепторного статуса эндометрия, повышая чувствительность к гормонотерапии, приводит к более быстрому и стойкому клинико-морфологическому эффекту у больных с ГПЭ.

Итак, в сложной сети иммунорегуляции, обеспечивающей коррекцию взаимосвязанных функций различных типов иммунокомпетентных клеток и их медиаторов задействованы тонкие механизмы, направленные на сохранение иммунного баланса. При возникновении серьезных сдвигов в этом балансе, не устраняемых естественными регуляторными реакциями. Развивается иммунодефицитное состояние. Наличие ГПЭ усугубляет без того имеющиеся изменения, как в рецепторном аппарате эндометрия, так и в иммунном, интерфероновом и гормональном статусе больных. Иммунотерапия амиксином предполагает направленную, научно-обоснованную коррекцию ключевого повреждения иммунной системы, выравнивает дисбаланс различных звеньев лиганд-рецепторных взаимодействий эндометрия. Таким образом, выявленные нами иммуномодулирующие, антипролиферативные, рецепторомодифицирующие свойства амиксина позволяют рассматривать его как наиболее перспективный препарат в лечении предраковых заболеваний эндометрия, так и рака эндометрия. Экспрессируя выработку интерферона, амиксин стимулирует защитные силы организма, подавляет патологические пролиферативные изменения эндометрия, усиливает действие цитотоксических клеток, ответственных за уничтожение опухолевых клеток-мишеней. В основе нашего комплексного подхода в нормализации функций организма при ГПЭ лежит разрушение сформировавшихся в ходе болезни патологических условных связей и восстановление здоровых.

ВЫВОДЫ:

1. Клональное фенотипирование поверхностных маркеров лимфоцитов у больных с ГПЭ установило снижение уровня поверхностных антигенов (CD3, CD8, CD25, CD38,CD95), что свидетельствует о наличии у них вторичного иммунодефицита.

2. Амиксин улучшает показатели иммунитета и гормонорецепторного статуса, восстанавливает дефицит α- и γ-интерферонов.

3. Амиксин обладает рецепторомодифицирующим и антипролиферативным эффектами, снижая концентрацию РЭ и одновременно увеличивая концентрацию РП в ткани эндометрия.